La façade en marbre noir et blanc de la cathédrale de Sienne — le Duomo di Siena — s'élève à 77 mètres au-dessus de la Piazza del Duomo, un chef-d'œuvre gothique débuté en 1215 qui a nécessité trois siècles pour être achevé.
Giovanni Pisano a sculpté les sculptures de la partie inférieure de la façade entre 1284 et 1397 ; la section supérieure, terminée en 1380, a établi le motif en zébré alterné qui définit l'architecture romano-gothique toscane. L'extension inachevée de la nef de la cathédrale, stoppée par la Peste noire en 1348, se dresse comme une ruine en plein air derrière la structure actuelle — un témoignage de l'ambition de la République de construire la plus grande église de la chrétienté avant que la peste ne réduise sa population de moitié.
Aujourd'hui, la cathédrale est l'ancrage du centre historique de Sienne, site classé au patrimoine mondial de l'UNESCO où la richesse bancaire du XIIIe siècle a construit un paysage urbain figé à son apogée médiéval. Le sol en marqueterie de marbre du Duomo, révélé dans sa totalité uniquement de fin août à octobre, présente 56 panneaux créés par 40 artistes sur cinq siècles — les fresques de la bibliothèque Piccolomini de Pinturicchio, achevées en 1507, illustrent la vie d'Énée Silvius Piccolomini, devenu le pape Pie II. Les voûtes du plafond de la Libreria, peintes en lapis-lazuli et en or, ont coûté plus cher que la construction de la bibliothèque elle-même. La visite à pied de Sienne et les billets coupe-file pour le Duomo offrent un accès réservé à la cathédrale ainsi que des promenades guidées à travers les quartiers des « contrade » — les 17 districts de quartier qui s'affrontent lors de la course de chevaux du Palio chaque juillet et août.
La crypte de la cathédrale, redécouverte lors des travaux de restauration de 1999, conserve des fresques datées de 1270–1280, antérieures à Giotto et représentant certaines des plus anciennes peintures narratives d'Italie. Le baptistère, intégré dans le flanc de la colline sous l'abside de la cathédrale, contient des fonts baptismaux hexagonaux sculptés par Donatello, Ghiberti et Jacopo della Quercia entre 1417 et 1431. Au-dessus de la cathédrale, la terrasse du Facciatone — le mur survivant de la nef inachevée — offre des points de vue sur le Campo, la piazza centrale en forme de coquille de Sienne où se déroule le Palio. L'entrée réservée à la cathédrale élimine la file d'attente estivale qui se forme en milieu de matinée au guichet de l'Opera della Metropolitana, permettant un accès direct par l'entrée du transept nord au Piazza del Duomo 8.
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